El laboratorio de David Baker de la Universidad de Washington anuncia dos avances importantes en el campo del diseño de proteínas asistido por IA. La primera es una versión mejorada de la herramienta RFdiffusion2 existente que ahora puede diseñar enzimas con un rendimiento casi comparable a las que se encuentran en la naturaleza. El segundo es el lanzamiento de una nueva versión de propósito general de su modelo llamada RFdiffusion3, que los investigadores describen como su tecnología de ingeniería de proteínas más poderosa y versátil hasta la fecha.
El año pasado, Baker ganó el Premio Nobel de Química por su trabajo innovador en la ciencia de las proteínas, que incluye un modelo de aprendizaje profundo llamado RFdiffusion. La herramienta permite a los científicos desarrollar nuevas proteínas que nunca antes habían existido. Estas proteínas fabricadas a máquina son prometedoras para todo, desde el desarrollo de medicamentos para enfermedades que antes no se podían tratar hasta la solución de problemas ambientales complicados.
Baker dirige el Instituto de Diseño de Proteínas de la Universidad de Washington, que lanzó la primera versión de la tecnología central en 2023, seguida de RFdiffusion2 a principios de este año. El segundo modelo fue optimizado para la producción de enzimas, proteínas que controlan la transformación de moléculas y aceleran drásticamente las reacciones químicas.
Los últimos logros se publican hoy en publicaciones de las principales revistas científicas. Naturaleza Y Métodos naturalesy una preimpresión el mes pasado en bioRxiv.
Un mejor modelo para el ensamblaje de enzimas.
En la versión mejorada de RFdiffusion2, los investigadores adoptaron un enfoque más sencillo para controlar la tecnología, asignándole una tarea enzimática específica pero sin especificar otras funciones. O como lo describió el equipo en un comunicado de prensa: la herramienta crea “modelos para nanomáquinas físicas que deben obedecer las leyes de la química y la física para poder funcionar”.
“Básicamente, le das al modelo todo este espacio para explorar y… realmente le permites buscar en un espacio realmente amplio y encontrar soluciones geniales”, dijo Seth Woodbury, estudiante de posgrado en el laboratorio de Baker y autor de ambos artículos publicados hoy.
Además de científicos de la Universidad de Washington, en el trabajo también participaron investigadores del MIT y ETH Zurich.
El nuevo método se caracteriza por producir rápidamente enzimas más potentes. En una prueba de la herramienta, pudo resolver 41 de 41 desafíos difíciles de diseño de enzimas, en comparación con solo 16 de la versión anterior.
“Cuando diseñamos enzimas, siempre son un orden de magnitud peor que las enzimas nativas que tardaron miles de millones de años en descubrirse”, dijo Rohith Krishna, investigador postdoctoral y desarrollador principal de RFdiffusion2. “Esta es una de las primeras veces en las que no estamos entre las mejores enzimas que existen, pero sí en el espacio de las enzimas nativas”.
Los investigadores utilizaron con éxito el modelo para crear proteínas llamadas metalohidrolasas, que utilizan un ion metálico colocado con precisión y una molécula de agua activada para acelerar reacciones difíciles. Las enzimas diseñadas podrían tener aplicaciones importantes, incluida la destrucción de contaminantes.
La promesa de enzimas catalíticas desarrolladas rápidamente podría permitir aplicaciones generalizadas, dijo Baker.
“El primer problema que realmente abordamos con la IA fue principalmente terapéutico, es decir, fabricar aglutinantes para objetivos farmacológicos”, dijo. “Pero ahora, con la catálisis, realmente se abre la puerta a la sostenibilidad”.
Los investigadores también están trabajando con la Fundación Gates para encontrar formas más económicas de fabricar los llamados medicamentos de molécula pequeña que interactúan con proteínas y enzimas en las células, a menudo bloqueando o mejorando su función para influir en los procesos biológicos.
El modelo más potente hasta la fecha.
Aunque RFdiffusion2 está diseñado para la producción de enzimas, los investigadores del Instituto de Diseño de Proteínas también querían desarrollar una herramienta con una funcionalidad integral. RFdiffusion3 es este nuevo modelo de IA. Puede crear proteínas que interactúan con prácticamente todos los tipos de moléculas que se encuentran en las células, incluida la capacidad de unirse al ADN, otras proteínas y moléculas pequeñas, además de funciones relacionadas con las enzimas.
“Estamos muy entusiasmados con el desarrollo de sistemas cada vez más complejos, por lo que no queríamos tener modelos personalizados para cada aplicación. Queríamos poder combinar todo en un modelo básico”, dijo Krishna, uno de los principales desarrolladores de RFdiffusion3.
Hoy, el equipo publica públicamente el código de la nueva herramienta de aprendizaje automático.
“Estamos muy emocionados de ver qué van a construir todos los demás a partir de esto”, dijo Krishna.
Y aunque el flujo constante de actualizaciones de modelos, avances y publicaciones en revistas de primer nivel del Institute for Protein Design parece continuar sin cesar, hay muchos obstáculos detrás de escena, dijo Baker.
“Al final, todo suena bonito y fácil una vez hecho”, afirmó. “Pero en el camino siempre hay momentos en los que no parece que vaya a funcionar”.
Pero los investigadores continúan y, al menos hasta ahora, continúan encontrando una manera de avanzar. Y el instituto continúa capacitando a nuevos graduados y capacitando a investigadores postdoctorales que luego inician empresas o establecen sus propios laboratorios académicos.
“No surfeo, pero siento como si estuviéramos montando una ola y es simplemente divertido”, dijo Baker. “Quiero decir, hay muchísimos problemas que se están resolviendo. Y sí, es realmente emocionante, sinceramente”.
El Naturaleza El artículo, titulado “Diseño computacional de metalohidrolasas”, fue escrito por Donghyo Kim, Seth Woodbury, Woody Ahern, Doug Tischer, Alex Kang, Emily Joyce, Asim Bera, Nikita Hanikel, Saman Salike, Rohith Krishna, Jason Yim, Samuel Pellock, Anna Lauko, Indrek Kalvet, Donald Hilvert y David Baker.
El Métodos naturales El artículo, titulado “Marco de sitio activo de enzima a nivel atómico utilizando RFdiffusion2”, fue escrito por Woody Ahern, Jason Yim, Doug Tischer, Saman Salike, Seth Woodbury, Donghyo Kim, Indrek Kalvet, Yakov Kipnis, Brian Coventry, Han Raut Altae-Tran, Magnus Bauer, Regina Barzilay, Tommi Jaakkola, Rohith Krishna y David Baker.
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